先声再明创新药亮相SABCS | SIM0270首次人体临床数据公布，科赛拉带来显著生存获益

发布时间：2023-12-12

先声再明自主研发的可透脑的选择性雌激素受体降解剂（SERD）分子SIM0270一篇临床研究报告入选焦点壁报（POSTER SPOTLIGHT），并在大会上进行口头汇报。该报告首次公布了SIM0270治疗晚期或转移性乳腺癌患者的I期单药临床数据，对经多线治疗的晚期或转移性ER+/HER2-患者具有良好的耐受性和抗肿瘤活性。
已在中国获得小细胞肺癌领域化疗骨髓保护常规批准的科赛拉®（注射用盐酸曲拉西利）正在全球探索三阴性乳腺癌治疗领域。本次SABCS壁报公布的G1T28-04研究事后分析数据显示，科赛拉在II期临床中为转移性三阴性乳腺癌患者带来长期生存获益。

SIM0270首次人体I期研究

挑战多线治疗失败的乳腺癌

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雌激素受体阳性（ER+）/人表皮生长因子受体2（HER2-）是乳腺癌中最常见的亚型，主要治疗手段为内分泌治疗。然而，依然有大量患者在治疗后耐药，面临复发、转移、生存期缩短的困境。SIM0270是一种可穿透血脑屏障、高效的口服雌激素受体降解剂（SERD），在包括颅内异种移植瘤等多种临床前模型中展示了ER降解和强大的抗肿瘤活性，有望为患者提供更有效、耐受性更好，且可针对乳腺癌脑转移的新选择。

这项I期临床研究评估了SIM0270单药和/或与哌柏西利或依维莫司联合用于HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者中的安全性、药代动力学和初步抗肿瘤活性。Ia期单药的初步研究结果显示，截至2023年8月28日，共有57例女性患者接受了SIM0270不同剂量下的单药治疗，入组的患者中绝大多数晚期阶段接受过了多线内分泌治疗和化疗。72%的患者存在内脏转移，16%的患者伴有脑转移，有23%的患者基线时测到ESR1突变。

安全性方面：大多数治疗期不良事件（TEAEs）为1-2级，最大耐受剂量（MTD）确定为每日200毫克。耐受性良好，仅有2名患者因为治疗相关AE停止了治疗。

疗效方面：在50名疗效可评估患者中，在不同剂量上观察到4例确认的PR，其中2例伴有ESR1突变，ORR为8%。在40例CBR疗效可评估人群中，CBR率为25%。值得注意的是，在7例伴有脑转移的患者中，没有患者因为脑部病灶进展而停药。其中对1例脑转移患者的脑脊液浓度进行了测量，推算结果显示脑中SIM0270浓度是血浆中的约7倍，与临床前数据一致，证实了SIM0270良好的透脑性。

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患者可测量病灶的肿瘤缓解情况

研究结论：SIM0270表现出了良好的安全性，在既往接受过多线治疗的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中，所有剂量水平均显示了抗肿瘤活性。基于前期数据，选择了60mg作为RP2D进一步入组以确认疗效和安全性。SIM0270联合哌柏西利和依维莫司的队列正在入组中。

科赛拉攻坚三阴性乳腺癌

II期研究延长患者OS近20个月

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三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中最具侵袭性、预后最差的亚型之一，发病人数占比仅为20%，但致死人数占乳腺癌死亡总人数的83%。因癌细胞表面缺乏精准治疗的靶点，现有治疗以化疗为主。患者不良反应大，耐受性较差，可严重影响化疗的效果。曲拉西利是一款短效、高选择性、可逆的细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂，可将骨髓造血干/祖细胞暂时阻滞在细胞周期的G1期，从而避免受到化疗药物的杀伤。在化疗前使用，可以显著降低骨髓抑制发生率。

第43届SABCS上发表的曲拉西利治疗转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）的全球多中心、随机、开放标签的II期试验临床研究（G1T28-04）壁报显示，102例既往接受过≤2线化疗的局部复发或mTNBC患者，按1:1:1随机分配至以下三组：仅接受GCb (n=34)；化疗当天同时接受曲拉西利和GCb（n=33）；接受GCb的同时在化疗前一天与当天均接受曲拉西利(n=35)。为了确定曲拉西利是否能改善GCb化疗后接受额外治疗的患者的预后，对曲拉西利治疗组（n=68）和GCb组（n=34）接受任何 SACT 的患者进行事后探索性生存分析。

中位随访12.7个月后，在后续继续进行全身性抗肿瘤治疗（SACT）的患者中，前期接受曲拉西利+GCb的患者，对比仅使用GCb的患者，，中位总生存期（OS）显著延长（32.7个月vs 12.8个月，P=0.001)。此外，无论患者后续接受何种SACT或不接受SACT，曲拉西利+GCb组的中位OS和中位PFS（无进展生存期）均高于之前仅GCb组。对后续未接受SACT的患者，前期曲拉西利给药同样带来了OS的改善 (9.4个月 vs 5.4个月)。

壁报公布的PFS和OS结果

此外，研究者利用小鼠结直肠癌(CT26)和乳腺癌(MMTV-rtTA/tetO-HER2)模型，在曲拉西利单次给药后7天或连续7天给药后对肿瘤微环境中TCM细胞的浸润进行量化。与每日曲拉西利给药及空白对照相比，单剂量曲拉西利增强了CD8+中央记忆T细胞的肿瘤浸润。曲拉西利也增强了抗PD-1治疗和抗LAG3治疗的疗效，提高小鼠存活率，而对存活的小鼠进行免疫再挑战后，与对照组相比，既往接受曲拉西利治疗的小鼠体内植入的肿瘤体积更小且消退速度更快。

研究结论：在细胞毒性药物化疗前接受曲拉西利治疗延长mTNBC患者的生存期，在停用曲拉西利后接受任何SACT治疗的患者OS显著改善。OS改善可能与淋巴谱系的保留和记忆T细胞池的扩大有关，这对长期免疫监测和引发快速召回反应至关重要。